Cari Tutti Buona lettura Ricordo che Rasi è intervenuto a Mestre 4 ed è pienamente consapevole delle attività della ns Consulta Giuliano Buzzetti Antibiotici “reserve” e “listed” nella legge di Bilancio: i chiarimenti del Ministero della Salute in risposta ad AboutPharma [https://www.aboutpharma.com/wp-content/uploads/2025/03/Rasi-Guido1-scaled-e1...] Pubblicato il: 17 Marzo 2025 Prof. Guido Rasi, consulente del Ministero della Salute Gentile Direttore, la ringrazio per aver trattato il tema degli antibiotici reserve con riferimento alle importanti misure contenute nella Legge di Bilancio 2025. Si tratta di un importantissimo traguardo che l’Italia ha raggiunto dopo un anno di intenso lavoro di coordinamento internazionale e che ha visto il plauso della stessa comunità internazionale. L’Italia ora si annovera tra i 4 Paesi del G7 che hanno applicato gli incentivi pull. Ed infatti, diversamente da quanto scritto nell’articolo del 13 marzo 2025 “Così gli antibiotici Reserve hanno avuto accesso al fondo innovativi della Finanziaria 2025”https://www.aboutpharma.com/sanita-e-politica/cosi-gli-antibiotici-reserve-h..., la ratio dell’inserimento degli antibiotici “reserve” e “listed” nel fondo dei farmaci innovativi risponde alla crescente emergenza dell’antimicrobico resistenza, che rappresenta una delle principali sfide sanitarie globali del XXI secolo. I numeri dell’antibiotico resistenza L’antimicrobico resistenza (AMR) è un problema globale e comporta gravi conseguenze per la salute pubblica e l’economia. Dal 2019 è inserita tra le dieci principali minacce per l’uomo al pari degli effetti del cambiamento climatico e malattie infettive quali ebola, dengue e HIV (WHO, 2019). Si stima che nel solo 2019 i decessi nel mondo attribuibili all’AMR batterica siano stati quasi 1,3 milioni, 2,4 volte il numero di decessi da tubercolosi, influenza e Aids, con importanti ripercussioni a livello economico (The Lancet, 2022a). Nell’Unione Europea (Ue) i decessi causati dall’AMR si stimano tra i 33 ed i 35 mila casi (OCSE, 2019). Il numero di decessi attribuibili all’AMR in Italia, si aggira, ancora secondo stime OCSE (2019), tra gli 8 e gli 11 mila, e rappresenta circa un terzo di tutti i decessi avvenuti per AMR nell’Ue, classificando l’Italia come uno dei paesi con il tasso di mortalità più elevati in Europa. L’impatto economico Anche l’impatto economico dell’AMR è devastante. Negli Stati Uniti, il Center for Disease Control and Prevention (CDC) stima che le spese sanitarie per il trattamento delle infezioni resistenti superino i 4,6 miliardi di dollari annui (Nelson et al., 2021). In Canada, nel 2018, l’AMR ha comportato una perdita di produttività del lavoro e costi diretti significativi, con stime che indicano un impatto economico annuale che oscillerà tra i 13 e i 21 miliardi di dollari canadesi entro il 2050 (CCA, 2019). L’Ue sostiene costi aggiuntivi per l’assistenza sanitaria e perdite di produttività che ammontano a 1,5 miliardi di euro all’anno (Commissione europea, 2020). La situazione in Italia I pazienti che contraggono infezioni resistenti necessitano di trattamenti sanitari più intensivi e presentano un maggiore rischio di complicanze, affrontando degenze ospedaliere prolungate. Secondo un recente rapporto dell’OCSE (2023), in Italia le infezioni correlate all’AMR sono responsabili di un numero aggiuntivo di giornate di degenza che va da un minimo di 601.677 a un massimo di 2.666.221 all’anno. Con un costo medio per giornata di degenza a livello nazionale di 674 euro (Ministero dell’Economia e delle Finanze, 2007), il costo totale evitabile varia da un minimo di 406 milioni a un massimo di 1,8 miliardi di euro all’anno. Ridurre l’AMR potrebbe quindi evitare giorni di degenza aggiuntivi, liberare risorse e ridurre le liste di attesa senza richiedere nuove risorse. Inoltre, l’ultimo rapporto dell’OCSE (2023) evidenzia che l’AMR ha un impatto indiretto significativo, con una riduzione della produttività del lavoro stimata tra 271 milioni e 1,4 miliardi di euro all’anno, pari a un minimo di 4,68 euro e un massimo di 23,81 euro pro capite. Le azioni di contrasto globali Le strategie per contrastare questa pandemia silente devono essere diversificate e coprire l’intera filiera in cui il fenomeno si genera, per poterlo affrontare in modo efficace. Adottando un approccio One Health, le strategie devono includere non solo attività di prevenzione, aumento delle coperture vaccinali, diagnosi rapide, sorveglianza e monitoraggio dei casi, ma anche la formazione degli operatori sanitari, l’educazione e l’informazione dei cittadini, e la promozione di un uso ottimale degli antibiotici attraverso la cosiddetta antibiotic stewardship. La resistenza agli antibiotici tuttavia è un fenomeno biologico inevitabile, è procrastinabile anche significativamente con le misure sopradescritte ma prima o poi si verificherà. Quindi è fondamentale parallelamente sviluppare nuove armi. I nuovi antibiotici Tra le strategie di contrasto all’AMR rientra necessariamente anche lo sviluppo di nuovi antibiotici come indicato dall’Oms (e non per facilitarne l’uso, come scritto nell’articolo citato). Tuttavia, pochi sono gli investimenti fatti fino ad oggi su questa tipologia di antibiotici, in quanto: * secondo i dati del Parlamento europeo la ricerca e sviluppo (R&S) di nuovi antibiotici è lenta, costosa e insostenibile. I costi aggiustati per il rischio di sviluppo di un nuovo antibiotico sono pari a 1,7 miliardi di dollari, mentre i ricavi non superano i 240 milioni di dollari annui nei primi 8 anni, rendendo il processo insostenibile e poco conveniente per le grandi aziende, che quindi evitano di investire a causa della bassa prospettiva di ritorno sugli investimenti (Parlamento Europeo, 2023); * a causa dell’AMR assistiamo ad una riduzione media della durata di vita utile degli antibiotici, passando da 11 anni negli ’30-’50 a 2-3 anni negli anni ‘70-2000; * attualmente occorrono circa 10-15 anni perché un candidato antibiotico passi dalla fase preclinica a quella clinica e in media solo 1,5% degli antibiotici in fase preclinica raggiungerà i pazienti, rapporto che scende a 1 a 30 per le nuove classi di antibiotici; * i nuovi antibiotici sono progettati per un uso ristretto al trattamento mirato delle infezioni resistenti per le quali le opzioni di cura sono limitate o addirittura assenti, e quindi indirizzati ad una popolazione elegibile che per bisogno di salute (assenza di terapie) e numerosità di popolazione è paragonabile al setting delle malattie rare; * negli ultimi trenta anni, il numero di grandi aziende farmaceutiche attive nella R&S di antibiotici è drasticamente diminuito. Oltre il 90% delle aziende attive nelle fasi precliniche e cliniche sono piccole e medie imprese. La politica “push & pull” Nel promuovere l’accesso e la ricerca sugli antibiotici a livello internazionale, diversi Paesi hanno adottato politiche di incentivazione “push” e “pull” per stimolare l’innovazione in questo settore. Gli incentivi “push” mirano a ridurre i costi e i rischi della ricerca e sviluppo nelle fasi iniziali di sviluppo degli antibiotici. Gli incentivi “pull” mirano a garantire un adeguato ritorno sugli investimenti per i produttori una volta che il farmaco è commercializzato, assicurando nel contempo l’accessibilità del farmaco ai pazienti. L’impegno del Ministero della Salute al G7 di Ancona Con questo obiettivo, il Ministro ha annunciato, in occasione del G7 di Anconahttps://www.aboutpharma.com/sanita-e-politica/g7-salute-nel-documento-finale... dello scorso ottobre 2024, la volontà di adottare incentivi pull & push in Italia per gli antibiotici con il fine di portare l’Italia a posizionarsi tra i Paesi più virtuosi per il contrasto all’AMR. Obiettivi che sono stati raggiunti da una parte con un impegno di 21 milioni di dollari nei prossimi tre anni per sostenere il Combating Antibiotic-Resistant Bacteria Biopharmaceutical Accelerator (CARB-X) e dall’altro con l’inserimento degli antibiotici “reserve” e “listed” nel fondo dei farmaci innovativi. Dunque, l’inserimento dei “reserve” e dei “listed” nel fondo dei farmaci innovativi è stato previsto per garantire l’accesso a farmaci critici contro l’antimicrobico-resistenza, indipendentemente dal costo (come, invece, affermato nell’articolo citato), quale risposta all’esigenza manifestata dall’OMS di incentivare la Ricerca & Sviluppo di questi farmaci. Le imprecisioni nell’articolo di AboutPharma Quanto sopra doverosamente premesso e tornando sull’articolo da voi pubblicato, mi preme sottolineare come ci siano delle importanti imprecisioni, partendo in primis dalla versione della norma commentata nell’articolo che non è quella approvata nella Legge di bilancio 2025. Ma entriamo nello specifico: Cosa dice la norma Il comma 289 della L. 207/2024 (Legge di Bilancio per il 2025) dispone che: “A decorrere dal 1° gennaio 2025, le risorse del Fondo di cui al comma 283, per un importo non superiore a 100 milioni di euro annui, possono essere utilizzate anche in relazione agli agenti antinfettivi per infezioni da germi multiresistenti già iscritti o inseriti successivamente a tale data nel prontuario farmaceutico nazionale e classificati come “reserve” secondo la nomenclatura “Access, Watch, Reserve (AWaRe)” dell’Organizzazione mondiale della sanità ovvero attivi nei confronti di almeno un patogeno considerato prioritario dall’elenco “Bacterial Priority Pathogens List” dell’Oms, cosiddetti “listed”. I farmaci di cui al primo periodo sono soggetti a monitoraggio delle dispensazioni tramite registro di monitoraggio dell’Aifa e sono rimborsati dal Fondo di cui al comma 283 nel limite dell’importo previsto dal primo periodo del presente comma, pari a 100 milioni di euro annui, fino alla scadenza della copertura brevettuale o del periodo di protezione normativa dei dati”. I criteri di innovatività non si applicano ai “reserve” e “listed” Inoltre, ai sensi del comma 286 “Il requisito dell’innovatività terapeutica è attribuito a una specifica indicazione terapeutica [***]”, afferma anche che “Il presente comma non si applica agli antibiotici “reserve” e “listed” di cui al comma 289”. Pertanto, diversamente da quanto scritto nell’articolo citato, i criteri di innovatività di cui al comma 286 non si applicano agli antibiotici “reserve” e “listed”. Ciò è ulteriormente specificato nel documento attualmente in consultazione pubblica sui nuovi “Criteri di Innovatività” pubblicato il 12 marzo 2025 da Aifa. La ratio della norma L’articolo citato suggerisce che l’inserimento degli antibiotici “reserve” nel Fondo per i farmaci innovativi sia “giustificato” dal prezzo elevato di tali medicinali. Si è già avuto modo di specificare, tuttavia, che la ratio sottesa alla misura in esame è rappresentata dall’esigenza, per tutte le ragioni sopra esposte, di incentivare lo sviluppo e la commercializzazione, attraverso lo stanziamento di risorse certe, di medicinali in grado di far fronte all’emergenza dell’AMR e consentire ai pazienti di avere accesso a soluzioni terapeutiche nuove ed efficaci contro infezioni da germi multiresistenti. Il nodo del prezzo Fermo quanto sopra, preme in ogni caso precisare per scrupolo di completezza, che, diversamente da quanto scritto nell’articolo citato, il prezzo da prendere come riferimento per i farmaci ospedalieri dovrebbe essere rappresentato dal prezzo ex-factory rinvenibile in Gazzetta Ufficiale, il quale, peraltro, sarebbe ulteriormente ridotto in virtù dell’applicazione degli sconti confidenziali determinati in sede di negoziazione con Aifa e da riconoscere nei confronti delle strutture sanitarie pubbliche e private convenzionate. Sul punto si rileva, altresì, che suddetti prezzi, contrariamente a quanto sembrerebbe desumersi dall’articolo citato, non si riferiscono alla specifica unità posologica ma all’intera confezione. Quali antibiotici hanno accesso al Fondo L’accesso al Fondo è automatico per quegli antibiotici che rispettano una serie di criteri di conformità: * sono utilizzati per il trattamento di infezioni da germi multiresistenti; * sono classificati come “reserve” secondo la nomenclatura “Access, Watch, Reserve (AWaRe)” dell’Organizzazione mondiale della sanità ovvero sono attivi nei confronti di almeno un patogeno considerato prioritario dall’elenco «Bacterial Priority Pathogens List» dell’OMS, cosiddetti “listed”. Importante l’estensione anche a quest’ultima categoria, in quanto, se fosse stato limitato l’accesso ai soli “reserve” sarebbero stati esclusi quegli antibiotici che sono attivi nei confronti di almeno un patogeno considerato prioritario ma non inseriti ancora nella lista Oms a causa dei lunghi tempi di aggiornamento; * per quelli già in commercio, devono essere iscritti nel prontuario farmaceutico nazionale; per quelli futuri, dovranno essere iscritti nel prontuario farmaceutico nazionale; * sono soggetti a copertura brevettuale e/o alla protezione normativa dei dati. Gli antibiotici “reserve” e “listed”, inoltre, devono essere sottoposti a monitoraggio costante tramite i registri Aifa che tracciano le prescrizioni e valutano l’impatto clinico ed economico. Questo strumento garantisce che l’utilizzo dei farmaci sia in linea con le indicazioni terapeutiche autorizzate e riduce il rischio di abusi e non serve, invece, a fini di un’eventuale rinegoziazione dei “reserve” e dei “listed” come erroneamente scritto nell’articolo citato. Modalità di accesso la Fondo Gli antibiotici “reserve” e “listed” hanno accesso automatico al Fondo nei limiti del tetto di 100 milioni (e non 900 come nell’articolo citato) e se soddisfatti i criteri di conformità sopra esposti, senza necessità di una ulteriore valutazione sulla esistenza di criteri di innovatività. La ratio di questa previsione risiede nel fatto che, in virtù della propria qualifica di antibiotici “reserve” o “listed”, tali farmaci sono già selezionati dall’Oms come prioritari per il contrasto dell’AMR e pertanto non necessitano di ulteriori valutazioni. E in particolare, Oms ha aggiornato nell’aprile 2024 la lista degli antibiotici essenziali, utilizzata da molti Paesi per favorire l’accesso ai farmaci e guidare le decisioni su quali prodotti efficaci sono disponibili. Per quanto concerne gli antibiotici, l’Oms li raggruppa in tre categorie, “Access”, “Watch” e “Reserve”, allo scopo di guidarne la prescrizione e ridurre il rischio di reazioni avverse e sviluppo di resistenze batteriche. Gli antibiotici “reserve” sono quelli di ultima istanza da utilizzare solo nei casi più gravi, quando tutte le altre alternative non hanno avuto successo, come nel caso delle infezioni multi-resistenti. Sempre nel 2024, Oms ha redatto anche una lista dei batteri classificandoli sulla base della pericolosità e del livello di resistenza alla maggior parte o a tutti gli antibiotici dei gruppi Access e Watch (“Priority List”). Si tratta di farmaci che rappresentano generalmente un’opzione “last resort”, efficaci nel trattamento di infezioni cliniche gravi per le quali sono disponibili limitate opzioni terapeutiche, in grado di far fronte a un importante bisogno di salute pubblica globale non soddisfatto. L’elenco è stato elaborato con l’obiettivo di guidare e promuovere la ricerca e lo sviluppo di nuovi antibiotici alcuni dei quali resistenti. Il finanziamento La spesa per l’acquisto degli antibiotici “reserve” e “listed” è coperta per un importo non superiore a 100 milioni e non afferirà, fino al raggiungimento del predetto importo, al tetto della spesa per acquisti diretti. Conseguentemente, la spesa per l’acquisto degli antibiotici “reserve” e “listed” non rileverà ai fini della determinazione dell’eventuale sfondamento di tale tetto e dei relativi obblighi di ripiano. La misura introdotta dalla Legge di Bilancio consente infatti di sgravare la spesa farmaceutica nazionale per acquisti diretti da quella per l’acquisto degli antibiotici specificamente individuati per legge, i quali andrebbero invece ad utilizzare risorse già stanziate, certe e sufficienti a coprirne l’acquisto. Permanenza nel Fondo per i “reserve” ed i “listed” Gli antibiotici “reserve” e “listed” accedono e permangono nel Fondo fino a scadenza brevettuale o della protezione dei dati, circostanza di cui l’articolo citato non sembra in effetti tener conto. Dunque, gli antibiotici “reserve” e “listed” non coperti da brevetto non rientrano nel Fondo e pertanto i numeri riportati nell’articolo citato relativi agli antibiotici sono errati e più alti di quelli reali. In ogni caso, sarà di competenza di Aifa identificare l’effettiva lista di antibiotici che rientrano effettivamente nel Fondo. Tale misura garantisce una copertura finanziaria chiara e certa di questi antibiotici per tutta la durata della loro efficacia per il contrasto all’AMR, consentendo al Ssn di poterli utilizzare efficacemente e garantendo ai produttori dei ritorni di investimento che incentivano la R&S di nuovi antibiotici. Inoltre, gli antibiotici “reserve” e “listed” che verranno inclusi nel Fondo (come citato dallo stesso articolo) possono essere prescritti solo secondo i criteri di impiego, spesso restrittivi, del registro di monitoraggio. Non sussistono Note Aifa. Tutto quanto sopra specificato mi auguro che possa fare chiarezza sulla importanza che questa misura ha sia per i pazienti, per il Ssn ma soprattutto per l’Italia che si conferma un Paese realmente impegnato nella lotta contro l’AMR. Inviato da Outlook per iOShttps://aka.ms/o0ukef